Взаимодействие мономерных акридинов и несимметричных бисакридинов (UA) с дуплексами ДНК: данные исследований ЯМР и МД

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 3431 (2023) Цитировать эту статью

894 Доступа

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Представители нового класса противораковых соединений, проявляющих высокую противоопухолевую активность, — несимметричные бисакридины (UA), состоят из двух гетероароматических кольцевых систем. Одна из кольцевых систем представляет собой имидазоакридиноновый фрагмент, скелет которого идентичен структурной основе Симадекса. Второй представляет собой 1-нитроакридиновый фрагмент, поэтому его можно рассматривать как структурную основу нитракрина. Эти моноакридиновые звенья соединены аминоалкильным линкером, которые различаются по структуре. Теоретически эти несимметричные димеры должны действовать как бис-интеркаляторы двухцепочечной ДНК (дцДНК), поскольку ранее сообщалось, что мономерные единицы, составляющие УК, проявляют интеркалирующий способ связывания с дцДНК. Напротив, наши более ранние предварительные исследования показали, что специфическое и/или структурно четко определенное связывание UA с дуплексами ДНК может быть неверным. В этой публикации мы еще раз рассмотрели и тщательно изучили свойства связывания дцДНК моноакридинов C-1305, C-1311 (Symadex), C-283 (ледакрин/нитракрин) и C-1748, а также бисакридинов C-2028, C. -2041, C-2045 и C-2053 с использованием передовых методов ЯМР, расчетов молекулярного моделирования и анализа УФ-ВИД спектров, разложенных с помощью хемометрических методов. Эти исследования позволили нам объяснить, почему свойства УК не являются простой суммой свойств акридиновых мономеров.

Недавно был синтезирован и подвергнут многочисленным исследованиям новый класс противораковых средств – несимметричные бисакридины (UA). Они проявили высокую противоопухолевую активность в отношении более чем десятка протестированных линий раковых клеток, а также противоопухолевую активность в отношении аденокарциномы крысы Walker 256 и десяти ксенотрансплантатов опухолей человека на голых мышах. Примечательно, что соединения, проявившие наибольшую активность, сильно ингибировали клеточные линии рака поджелудочной железы1. Исследования биологических эффектов этих соединений продемонстрировали их способность подавлять рост трехмерных раковых сфероидов2. Кроме того, их противораковая активность усиливалась при связывании с четвертичными квантовыми точками, что приводило к избирательному усилению их клеточного поглощения3.

Молекулярные основы биологической активности НК, а также их потенциальные молекулярные мишени все еще широко исследуются. Насколько нам известно, УК являются высокоцитотоксичными соединениями со значениями IC50 в диапазоне нг/мл, хотя чувствительность отдельных клеточных линий к этим соединениям варьируется. Предыдущие результаты показали, что клетки, обработанные УК, подвергаются апоптозу или старению4. Показано, что УК быстро проникают в клетку, поскольку обнаруживаются в клетках уже через 1 ч после обработки3 (некоторые результаты неопубликованы). Однако степень удержания УК в клетке после их проникновения заметно различается для разных клеточных линий. Зависимое от времени определение концентрации МК после длительной инкубации выявляет либо повышенную, либо пониженную, либо постоянную концентрацию МК в клетках3. Более того, наблюдалась pH-зависимая локализация UA в клетке, поскольку концентрация UA повышалась в органеллах, характеризующихся низким pH, таких как лизосомы и эндосомы3,5.

Члены группы UA имеют общую структурную особенность: они состоят из двух гетероароматических кольцевых систем, которые по существу являются производными акридина. Одна из кольцевых систем представляет собой имидазоакридиноновый фрагмент, скелет которого идентичен структурной основе C-1311 (Symadex)1,6. Второй представляет собой 1-нитроакридиновый фрагмент, необязательно с метильным заместителем в пара-положении по отношению к функции –NO2. Следовательно, его можно рассматривать как структурную основу C-283 (ледакрин/нитракрин) или C-1748. Эти моноакридиновые звенья соединены аминоалкильным линкером, имеющим различную структуру (рис. 1). Поскольку молекулы УК содержат множество потенциальных сайтов протонирования, физико-химические свойства и результирующая противоопухолевая активность этих соединений могут сильно зависеть от pH среды, что было однозначно доказано в нашем предыдущем сообщении6.